A03 - Zusammenspiel von Stoffwechsel, Mechanotransduktion und endothelialer Dysfunktion

Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF oder “diastolische Herzinsuffizienz”) ist mit Komorbiditäten vergesellschaftet, die durch eine systemische Entzündungsreaktion hervorgerufen werden. Diese wiederum verursacht eine Endotheldysfunktion sowie eine gestörte Endothel-Myokard-Kommunikation, was in funktionellen und strukturellen Veränderungen des Myokards resultiert. Die Endotheldysfunktion bei HFpEF kennzeichnet sich durch verminderte eNOS-Verfügbarkeit und erhöhte ROS- und TGFb- Produktion. Dies führt schlussendlich zur Myofibrose der linken Herzwand und Problemen in der Elastizität der anliegenden Gefäße. Innerhalb dieses Teilprojekts wird die endotheliale Funktion der YAP/TAZ (YT) Mechanotransduktoren, welche durch eine Vielzahl an Signalen aktiviert werden und das Gleichgewicht von TGFb/BMP kontrollieren, in der durch hämodynamische Veränderungen ausgelösten diastolischen Herzinsuffizienz untersucht. Es werden Versuche in Mäusen, Zebrafischen, somatischen Zellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) und ex vivo Mikrofluidik kombiniert, um den Einfluss von entzündlichem, physikalischem und metabolischem Stress auf Endothelzellen zu beurteilen und den Signalaustausch zwischen den Gefäß- und Herzmuskelzellen sowie potenzielle Interventionen untersuchen zu können.

Graphische Zusammenfassung: In A03 werden wir verschiedene experimentelle Modelle ( Zebrafische, Mäuse, iPSCs) nutzen um zu untersuchen, wie Störungen des endothelialen YT-Signalwegs endotheliale Inflammation, endothelial-myokardiale Kommunikation und extrakardiale pathophysiologische Prozesse bei der Entstehung der HFpEF beeinflussen. Zusätzlich werden wir Multi-omics Methoden nutzen um die molekularen Unterschiede der Modelle zu untersuchen.