A09 - Adipositas und Lipid-vermittelte mitochondriale Dysfunktion

Adipositas ist ein wichtiger pathogenetischer Faktor der HFpEF und geht mit ausgeprägten Störungen des Lipidstoffwechsels einher, die zu einem großen Teil auf einer Dysfunktion des Fettgewebes (FG) beruhen. Parallel dazu führt Adipositas bei HFpEF zu einer kardialen mitochondrialen Dysfunktion. Es ist derzeit nicht bekannt, ob diese mitochondriale Dysfunktion aus einer intrinsischen kardialen Schädigung resultiert oder ob es sich eher um eine kardiale Reaktion auf eine systemische, nicht-kardiale Dysfunktion handelt, die letztlich die HFpEF induziert. Daher wurde die Hauptforschungsfrage dieses Projekts wie folgt definiert: Kontrolliert der FG-Lipid-Stoffwechsel die kardiale und mitochondriale Funktion bei HFpEF, insbesondere bei adipösen Phänotypen? Um diese Frage zu beantworten, werden wir die Lipidaufnahme in FG-spezifischen Knockout-Mausmodellen unter HFpEF manipulieren. Um kritische kardiale Signalwege zu beschreiben, die für die AT-gesteuerte Herzfunktion relevant sind, wird das Mausmodell durch ein Drosophila-Modell (mager/adipös) der Herzinsuffizienz mit diastolischer Dysfunktion und gestörter Lipidaufnahme im Fliegenfettkörper ergänzt.

Graphische Zusammenfassung:  Wir werden den Metabolismus des Fettgewebes durch die Deletion des ANGPTL-4 Gens (eines wichtigen Regulators der LPL und der Lipidaufnahme) manipulieren. Genetisch veränderte Mäuse werden kardial phänotypisiert. Wir werden einen Schwerpunkt auf die Analyse der kardialen mitochondrialen Funktion, welche durch den Lipidmetabolismus reguliert wird, setzen. Zusätzlich zu Versuchen in Mäusen werden wir in Drosophila genetisches Screening und SIgnalweganalysen durchführen.